viernes, 26 de marzo de 2010

DETERMINACIÓN DE PARACETAMOL Y ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EN PREPARADOS FARMACÉUTICOS

1) IMPORTANCIA Y MOTIVO DE LA DETERMINACIÓN:

Tanto el ácido acetilsalicílico como el paracetamol son importantes analgésicos, es decir, fármacos que alivian el dolor sin producir pérdida de conciencia.

Dentro de los analgésicos se puede distinguir a los opiáceos (derivados del opio, como la morfina y codeína) y no opiáceos (entre los que se encuentran el paracetamol y el ácido acetilsalicílico, los dos analitos que trataremos en nuestro trabajo). La acción de estos analgésicos no opiáceos se basa en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (mediadores del dolor y de la inflamación) en los tejidos periféricos. De ahí que estas sustancias tengan una enorme importancia sanitaria, ya que comercializadas como medicamentos y administradas al cuerpo humano ayudan a atenuar dolencias de distinta naturaleza:

El ácido acetilsalicílico, muy conocido bajo el nombre comercial de Aspirina, es el fármaco más utilizado frente a la fiebre, el dolor leve o moderado y la inflamación. Además, estudios recientes parecen indicar que su ingestión moderada puede reducir el riesgo de accidentes cardiovasculares y de cáncer rectal. Sin embargo, su utilización no está exenta de peligro: los efectos adversos de la aspirina son principalmente gastrointestinales, es decir, úlceras
gástricas y sangrado estomacal, y en niños que padezcan gripe o varicela eleva el riesgo de padecer el síndrome de Reye (enfermedad caracterizada por la presencia de vómitos, aumento patológico del tamaño del hígado, síndrome confusional, somnolencia e incluso coma).

El paracetamol también hace disminuir el dolor y la fiebre, pero no reduce la inflamación como otros analgésicos. Presenta la ventaja de que no irrita la mucosa del estómago, pero una sobredosis puede provocar graves lesiones en el hígado.

El ácido acetilsalicílico y el paracetamol forman parte de muchos fármacos con función genérica analgésica, ya sean solos o mezclados con otros componentes activos como la cafeína, además de excipientes. En este trabajo se propone la determinación de ambos compuesto en preparados farmacéuticos, lo cual no deja de ser relevante ya que es necesaria una cantidad mínima del principio activo en el fármaco para que éste cumpla con éxito su función, pero una dosis inapropiada puede ser causante de efectos adversos tales como los ya citados.

2) PROPIEDADES DE LOS ANALITOS DE ESTUDIO:

Como ya hemos dicho, los dos analitos en que vamos a centrar nuestro trabajo son analgésicos no opiáceos y actúan a nivel del sistema nervioso periférico. En cuanto a sus propiedades químicas destacaremos:

· PARACETAMOL:

- Fórmula química: C8H9NO2.

- También recibe el nombre de acetaminofeno (N-acetil-para-amonifenol ó para-acetil-aminofenol).
- Es un ácido débil con un pKa=9.5 debido a su grupo hidroxilo aromático.
- Su peso molecular es bajo (151.7 uma).
- Su punto de fusión es de 169ᵒC.
- Tiene una densidad de 1.293 g/cm3.
- Su solubilidad en agua a 20ᵒC es de 1.4g/100ml, aunque también es soluble en etanol, metanol y dimetilformamida.
- Su síntesis consiste en una reacción entre el p-aminofenol y el anhídrido acético produciéndose la acetilación del p-aminofenol y obteniendo así el paracetamol y el ácido acético.

· ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:

- Fórmula química: C6H4(OCOCH3)COOH.



- También se llama acetilsalicilato (ácido o-acetilsalicílico ó ácido 2-acetoxibenzoico).
- Es un ácido orgánico simple con un pka=3,5 a 25ᵒC.
- Tiene un peso molecular de 180,16 uma.
- Su punto de fusión es de 138ᵒC y el de ebullición es de 140ᵒC.
- Su densidad es de 1.40 g/cm3.
- Tiene una solubilidad en agua a 20ᵒC de 1mg/ml.
- Su síntesis consiste en una reacción de esterificación. El ácido salicílico es tratado con anhídrido acético, lo que hace que el grupo alcohol del salicilato se convierta en un grupo acetilo. Este proceso produce el ácido acetilsalicílico y el ácido acético. Como catalizador de esta esterificación casi siempre se usan pequeñas cantidades de ácido sulfúrico y ocasionalmente ácido fosfórico.

El motivo por el cual el paracetamol y el ácido acetilsalicílico suprimen la producción de prostaglandinas y, por consiguiente, la aparición del dolor es porque producen una acetilación (añaden un grupo acetilo) en un residuo de serina del sitio activo de la ciclooxigenasa, enzima imprescindible para la síntesis de esas moléculas proinflamatorias.

3) PROPIEDADES DE LA MUESTRA:

En cuanto a la muestra en la que se presentan dichos analitos, se corresponde en principio a cualquier tipo de preparado farmacéutico que los contenga. Es por esto por lo que en nuestro caso no podremos hablar de una única muestra: se trata de una muesta genérica que en función al fármaco tendrá diferente composición y propiedades, aunque en general para cada uno de los principios activos (sustancia contenida en el medicamento con actividad farmacológica, en nuestro caso paracetamol o ácido acetilsalicílico, es decir, los analitos de la muestra) se corresponden unos determinados excipientes (sustancias que se incluyen junto al principio activo para servirle de vehículo, posibilitar su preparación, darle estabilidad, facilitar su absorción, modificar sus propiedades organolépticas…).

Concluímos, pues, que nuestra muestra estará constituída por el analito junto a sus adecuados excipientes, pero dado que existe un gran número de laboratorios que comercializan dichos medicamentos como fármacos genéricos los excipientes que podemos encontrar (y por lo tanto la muestra) son muy variables. Por otra parte, en función a cómo se presenten (comprimidos masticables, comprimidos o granulados efervescentes, en forma de supositorio, de suspensión líquida…) dichos excipientes podrán ser unos u otros (por ejemplo, las formas efervescentes presentan bicarbonatos responsables de las burbujas que se generan), por lo que se nos plantea un amplio abanico de posibilidades en cuanto a la muestra de estudio.

De todos modos, se pueden generalizar una serie de excipientes que se suelen incluir junto a ambos principios activos. Comenzando por el ácido acetilsalicílico, es de especial mención la forma comercial Aspirina (probablemente la más vendida en el mundo) en la que normalmente se encuentran los siguientes excipientes:

- Colorantes como el amarillo anaranjado S (E-110) o amarillo de quinoleína (E- 104).
- Conservantes y antioxidantes como el ácido ascórbico (vitamina C, E-200) o el citrato de sodio (E-331).
- Estabilizantes y emulgentes como la celulosa en polvo (E-460 II) o el estearato de calcio (E-470 A).
- Reguladores del pH y antiaglutinantes como el carbonato de sodio (E-500) o el hidrogenocarbonato de sodio (E-500 I).
- Edulcorantes como el aspartamo (E-951), el manitol (E-421) o el almidón de maíz, (gelificante y espesante).
- Aromatizantes muy variados tales como el aroma de zumo de mandarina o de naranja.

En cuanto al paracetamol, los excipientes que nos podemos encontrar en un comprimido masticable de Termalgin (que podría ser un buen ejemplo de una muestra donde se encuentra nuestro analito) son el talco, la povidona, el almidón de maíz, el almidón de maíz pregelatinizado, la sílice coloidal anhidra, la celulosa microcristalina y el ácido esteárico.

4) LEGISLACIÓN: NIVELES MÁXIMOS Y RECOMENDADOS DEL ANALITO EN LA MUESTRA

A la hora de hablar de la legislación que rige a estas sustancias, es necesario aclarar previamente que no encontramos demasiada información al respecto así que hemos decido mostrar algunos ejemplos que nos llamaron la atención.

Un caso muy llamativo fue el ocurrido en Gran Bretaña con respecto al paracetamol, en donde muchas personas se suicidaban y llegaban a los hospitales con autointoxicaciones desde leves hasta muy graves de este fármaco: un analgésico de fácil acceso, económico y aparentemente inofensivo. Un ejemplo de ello se puede ver en este artículo de la publicación inglesa The Lancet del año 1973, del cual hemos añadido el enlace:

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(73)90466-2/abstract

Para regular estas situaciones se modificó la legislación con el fin de reducir las reservas de analgésicos en las casas y así evitar el peligro de sobredosis.

El 16 de septiembre de 1998 empezó a regir la ley que redujo el número de comprimidos de paracetamol por frasco a un máximo de 16 en los comercios no especializados, 32 en farmacias y 100 en “circunstancias especiales y justificadas”.

Posteriormente se hicieron estudios para cuantificar el impacto de la ley en la población y se vio que había sido bastante positiva:

- El número de muertes provocadas por autointoxicación con paracetamol descendió en un 21% tras la nueva legislación que restringió el número de tabletas por envase.

- El número de trasplantes hepáticos realizados en individuos con grave insuficiencia hepática por sobredosis de paracetamol descendió en un 66%.

- El número de autointoxicaciones no mortales con paracetamol descendió en un 11%.

Con respecto al ácido acetilsalicílico podríamos mencionar uno de los muchos casos en los que diferentes agrupaciones ilegales tratan de vender falsos medicamentos únicamente para lucrarse. En este caso, se trata de una ley que trata de evitar precisamente ese fraude restringiendo la venta de fármacos como Aspirina exclusivamente en farmacias:

http://latambmc.blogspot.com/2009/11/ya-no-se-podra-comprar-aspirina-o.html

En cuanto a los niveles recomendados y máximos permitidos, hay que tener en cuenta que las dosis adecuadas de ambos principios activos pueden ser diferentes para cada paciente (varía en función al peso, edad…).

En el caso del paracetamol, hay distintas dosis más frecuentemente recomendadas, aunque en función a las indicaciones que le haya dado el médico a su paciente, éstas pueden variar. Algunos ejemplos son:

- De 325 a 650 mg cada 4 ó 6 horas ó 1000 mg cada 6 ó cada 8 horas, hasta un máximo de 4000 mg al día.

- De 600 a 650 mg cada 4 ó 6 horas hasta un máximo de 4000 mg al día.

- 1000 mg (1 vial) no más de 4 veces al día.

- 15 mg por kilo de peso cada 4 ó 6 horas sin exceder la dosis máxima de 4000 mg diarios.

- No se recomienda administrar paracetamol intravenoso en pacientes que pesen menos de 33 kg.

- Si el paciente padece una enfermedad grave del riñón puede necesitar una dosis menor de paracetamol.

En el caso del los niveles recomendados para el ácido acetilsalicílico podemos comentar que, por lo general, en adultos y mayores de 12 años se debe tomar 1 comprimido de 500 mg cada 4 ó 6 horas, sin exceder en ningún caso de 8 comprimidos en 24 horas.

5) CONCENTRACIÓN NORMAL DEL ANALITO EN LA MUESTRA Y EJEMPLOS QUE RECOGEN DISTINTOS ASPECTOS YA TRATADOS:

De nuevo, diferenciamos entre:

· PARACETAMOL:

En España existen comercializadas formas de administración oral (cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes, polvo efervescente en sobres, solución y gotas), rectales (supositorios) y parenteral (solución para perfusión intravenosa). Algunos de los paracetamoles que hay en el mercado según distintas casas farmacéuticas son:

PARACETAMOL ABEX Comp. 1 g
PARACETAMOL ALTER EFG Granulado efervescente 1 g
PARACETAMOL BELMAC Granulado para disolución oral 1 g
PARACETAMOL BELMAC Granulado para sol. oral 500 mg
PARACETAMOL BELMAC Granulado para sol. oral 650 mg
PARACETAMOL BENEL Comp. 650 mg
PARACETAMOL BIOMENDI Sol. para perfusión 10 mg/ml
PARACETAMOL CINFA EFG Comp. recub. con película 650 mg
PARACETAMOL CINFA EFG Polvo efervescente 1 g
PARACETAMOL CINFAMED EFG Comp. recub. con película 650 mg
PARACETAMOL CINFAMED EFG Polvo efervescente 1 g
PARACETAMOL CODRAMOL Comp. 650 mg
PARACETAMOL COMBIX Comp. 1 g
PARACETAMOL DAVUR Granulado para sol. oral 1 g
PARACETAMOL DAVUR Granulado para sol. oral 500 mg
PARACETAMOL DAVUR Granulado para sol. oral 650 mg
PARACETAMOL DERMOGEN Comp. 1 g
PARACETAMOL DERMOGEN Comp. 650 mg
PARACETAMOL EDIGEN Polvo efervescente 1g
PARACETAMOL ERN EFG Sol. oral 100 mg/ml
PARACETAMOL ESTEVE EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL FARLINE Polvo efervescente 1 g
PARACETAMOL FARMALIDER Comp. 650 mg
PARACETAMOL GAYOSO Polvo efervescente 1 g
PARACETAMOL GELOS Comp. 500 mg
PARACETAMOL GELOS EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL GES Sol. para perfusión 10 mg/ml
PARACETAMOL KERN PHARMA Sol. oral en gotas 100 mg/ml
PARACETAMOL KERN PHARMA EFG Comp. 1 g
PARACETAMOL KERN PHARMA EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL KERN PHARMA EFG Granulado efervescente 1 g/sobre
PARACETAMOL LIDERFEME Comp. 1 g
PARACETAMOL LIDERFEME Comp. 650 mg
PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 500 mg
PARACETAMOL MUNDOGEN FARMA EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL NORMON EFG Comp. 500 mg
PARACETAMOL NORMON EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL PENSA Comp. 1 g
PARACETAMOL PEREZ GIMENEZ Comp. 500 mg
PARACETAMOL PEREZ GIMENEZ Polvo para sol. oral 1 g
PARACETAMOL PHARMAGENUS EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL QUALIGEN Comp. 1 g
PARACETAMOL QUALIGEN EFG Comp. efervescente 1 g
PARACETAMOL RIMAFAR Granulado para sol. oral 1 g
PARACETAMOL RIMAFAR Granulado para sol. oral 500 mg
PARACETAMOL RIMAFAR Granulado para sol. oral 650 mg
PARACETAMOL SANDOZ Comp. 1 g
PARACETAMOL SANDOZ EFG Comp. 500 mg
PARACETAMOL SANDOZ EFG Comp. 650 mg
PARACETAMOL SERRA Comp. 500 mg
PARACETAMOL SERRA Gotas orales 10%
PARACETAMOL STADA EFG Polvo efervescente 1 g
PARACETAMOL TEVA Comp. 1 g
PARACETAMOL TEVA Comp. 650 mg
PARACETAMOL WINADOL Comp. 1 g
PARACETAMOL WINADOL Comp. 650 mg PARACETAMOL WINTHROP Comp. 500 mg

Todos estos ejemplos de paracetamol vienen acompañados de su cantidad en la muestra (por ejemplo: 1 g, 500 mg, 10%...) además de la forma de comercialización (granulado efervescente, pastillas, sobres, gotas orales…).

La concentración normal que observamos del analito en las distintas muestras está en un intervalo que oscila entre 0.5 y 1 gramos.

Todos estos aspectos hasta ahora tratados sobre el paracetamol (efectos adversos, excipientes, dosis recomendadas, concentraciones normales…) aparecen reunidos en el prospecto del fármaco correspondiente, así que nos pareció interesante visualizarlo en un caso real:

Un ejemplo práctico de un tipo comercial de paracetamol es el Gelocatil (distribuido por los Laboratorios Gelos) en cuyo prospecto se indica su composición (paracetamol y excipientes) y el tipo de administración (oral).


En la siguiente página del prospecto se advierte de que no se debe ingerir el fármaco o que se debe consultar previamente a un médico en determinadas situaciones tales como ser alcohólico, estar embarazada o en periodo de lactancia, estar tomando otros medicamentos…


Posteriormente se especifican las cantidades del fármaco recomendables diariamente (sin tener en cuenta las indicaciones de un profesional especializado) y lo que se debe hacer en el caso de haberlo ingerido en exceso.


· ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:

El ácido acetilsalicílico comercializado como Aspirina se puede presentar a la venta como:

ASPIRINA Adultos Comp. 500mg
ASPIRINA Infantil Comp. 125mg
ASPIRINA Granulado 500ml
ASPIRINA Comp Efervescente 500mg
ASPIRINA C Comp.Coefervescente 400/240mg
ASPIRINA COMPLEX Granulado efervescente monodosis
ASPIRINA MASTICABLE Comp.masticable 500mg
ASPIRINA PLUS Comp. 500mg


Todos estos ejemplos de Aspirina también vienen acompañados, cada uno, de la concentración del analito en la muestra y del modo de toma: efervescente, comprimidos…

La concentración normal del analito (ácido acetilsalicílico) en estas muestras tiene su máximo en 500 mg o ml tal y como se puede observar.

Al igual que se ha hecho con el paracetamol, si vemos el prospecto de una caja de Aspirina aparecen tratados distintos aspectos ya vistos del ácido acetilsalicílico. En este caso en cada muestra hay 500 mg de analito, además de los correspondientes excipientes, remarcados en el prospecto.


Además el folleto trae indicaciones, contraindicaciones, precauciones… además de la posología donde brevemente se citan los niveles máximos de ingesta diaria del analito a esa concentración:

6) PLANTEAMIENTO Y DESCRIPCIÓN DE LA PROBLEMÁTICA ANALÍTICA:
INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL


6.1. Descripción del caso ficticio:

Se halla el cuerpo de un varón de 34 años de edad en el dormitorio de su domicilio en estado de semiinconsciencia. Es trasladado rápidamente en ambulancia al hospital más cercano. Se le practica un lavado estomacal ya que se plantea una posible intoxicación al haberse encontrado una caja vacía de paracetamol en pastillas de 1 gramo en dicho dormitorio. Posteriormente, el paciente ya consciente se recupera en el hospital a la espera de los resultados clínicos.

6.2. Definición del problema:

Las pruebas que se llevan a cabo consisten en determinar si la concentración de paracetamol en el paciente es tóxica (es el principal objeto de estudio debido a los datos descritos por los médicos del Samur).

En primer lugar se realiza un análisis de sangre. Tras 4 horas después de la ingesta la concentración plasmática de paracetamol es máxima, y si la dosis ingerida por el paciente hubiese sido tóxica (y por tanto la causante del estado de semiinconsciencia) en dicho análisis se debe observar una concentración de paracetamol de aproximadamente 150mg/kg. Si la concentración hallada fuese de 300 mg/kg estaríamos ante un caso de hepatotoxicidad.

6.3. Análisis y resultados:

Tras obtener el análisis del plasma sanguíneo, se observa que los valores de paracetamol se encuentran en torno a 110-120 mg/kg, lo cual, teniendo en cuenta que han pasado más de 4 horas, indica claramente que estamos ante un caso de intoxicación por fármacos analgésicos-antipiréticos, cuyo componente principal es el paracetamol. Este será eliminado progresivamente a través del metabolismo hepático, ya que el hígado es su principal órgano diana. Durante el proceso metabólico se genera un producto altamente tóxico (NAPQI) que se degrada a través de un antídoto específico (NAC).




1 comentario:

  1. Interesting blog, thanks for posting. CambTEK has made an instrument which automates the tablet sample preparation ahead of analytical testing (HPLC typically). More info is available at www.cambtek.com

    ResponderEliminar